医疗AI注册审查迎来里程碑式新政，各路AI医疗玩家将何去何从？

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3月9日，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心发布《人工智能医疗器械注册审查指导原则》（下称《原则》）。文件称，该《原则》为人工智能医疗器械的通用指导原则，其他含有或涉及人工智能技术的医疗器械指导原则可在此指导原则基础上结合具体情况进行有针对性的调整、修改和完善。

随着首张“AI影像辅助诊断软件”、“眼科AI辅助诊断软件”等多款AI辅助诊断软件的相继发布，人工智能医疗器械关注度也与日俱增，据相关研究预测，我国医用软件行业2023年将达到829亿元左右的市场规模，此次文件发布也回应诸多期待。

《原则》共涉及8个方面内容：适用范围、主要概念、基本原则、人工智能医疗器械生存周期过程、技术考量、算法研究资料、注册申报资料补充说明、参考文献。

此文件适用于人工智能医疗器械的注册申报，包括第二类、第三类人工智能独立软件和含有人工智能软件组件的医疗器械（包括体外诊断医疗器械）；适用于自研软件的注册申报，现成软件组件参照执行，不适用于外部软件环境。指导原则也可用作人工智能医疗器械的体系核查参考。质量管理软件若采用人工智能技术实现其功能或用途，亦可参考《原则》的适用要求。

人工智能算法更新，或需申请变更注册

人工智能算法特别是基于数据的算法，具有快速迭代更新的特性，《原则》对此也做了相关界定。

文件规定，人工智能算法更新属于软件更新范畴，故遵循软件更新的基本原则及要求：人工智能算法更新若影响到人工智能医疗器械的安全性或有效性则属于重大软件更新，应申请变更注册；反之，人工智能算法更新若未影响到人工智能医疗器械的安全性和有效性则属于轻微软件更新，通过质量管理体系进行控制，无需申请变更注册，待下次变更注册时提交相应注册申报资料。

人工智能算法更新可分为算法驱动型更新和数据驱动型更新。其中，算法驱动型更新是指人工智能医疗器械所用算法、算法结构、算法流程、算法编程框架、输入输出数据类型等发生改变，通常属于重大软件更新。此外，算法重新训练即弃用原有训练数据而采用全新训练数据进行算法训练，亦属于算法驱动型更新。

数据驱动型更新是指仅由训练数据量增加而发生的算法更新。数据驱动型更新是否属于重大软件更新原则上以算法性能评估结果（基于相同的测试集和算法性能评估指标）为准，算法性能评估结果若发生显著性改变则属于重大软件更新，即算法性能评估结果与前次注册（而非前次更新）相比存在统计学差异，反之属于轻微软件更新。

软件版本命名规则原则上应涵盖算法驱动型更新和数据驱动型更新，明确并区分重大软件更新和轻微软件更新，其中重大软件更新列举常见典型情况。

风险水平亦可用软件安全性级别进行表述

“人工智能医疗器械的风险水平亦可用软件安全性级别进行表述，软件安全性级别越高，其生存周期质控要求越严格，注册申报资料越详尽，同时由于全新类型的潜在未知风险多于成熟类型，故需结合成熟度予以综合考虑。”《原则》如是指出。

文件明确，人工智能医疗器械的软件安全性级别可基于产品的预期用途、使用场景、核心功能进行综合判定，其中预期用途主要考虑用途类型、重要程度、紧迫程度等因素，使用场景主要考虑使用场合、疾病特征、适用人群、目标用户等因素，核心功能主要考虑功能类型、核心算法、输入输出、接口等因素。亦可根据风险管理所确定的风险等级进行判定，软件安全性级别与风险等级的分级可以不同，但二者存在对应关系，因此可根据风险等级来判定软件安全性级别，但应在采取风险控制措施之前进行判定。

人工智能医疗器械的主要风险从算法角度包括过拟合和欠拟合，其中过拟合是指算法对于训练数据过度学习而将非普遍规律作为重要特征，欠拟合是算法对于训练数据学习不充分而遗漏重要特征，均会降低算法泛化能力。

从用途角度，辅助决策主要包括假阴性和假阳性，其中假阴性即漏诊，可能导致后续诊疗活动延误，特别是要考虑快速进展疾病的诊疗活动延误风险，而假阳性即误诊，可能导致后续不必要的诊疗活动；非辅助决策从算法设计目标能否得以实现角度，亦可参考辅助决策分为假阴性和假阳性。此外，进口人工智能医疗器械还需考虑中外差异风险，如人种、流行病学特征、临床诊疗规范等差异。

注册申请人应结合人工智能医疗器械的预期用途、使用场景、核心功能开展风险管理活动，采取风险控制措施将风险降至可接受水平，并贯穿于人工智能医疗器械全生命周期过程。

关键信息对比上，前后两版政策在定位、软件用途、核心算法、算法透明等方面有了实质性的变化，而在数据收集、数据来源、算法设计上则进行了措辞的变更。 

自2012年谷歌绝密实验室Google X通过给神经网络投喂数据，使其成功识别猫的影像之后，算法背后的卷积神经网络及深度学习便成为了人工智能的代名词。第一批涌现的医疗AI企业，绝大部分都选择采用深度学习设计医疗AI辅助诊断系统。

因此，上一轮人工智能政策被命名为《深度学习辅助决策医疗器械软件审评要点》，实则是对主流算法的规范与标准。从审批结果来看，器审中心通过的前12个医疗人工智能器械都在审批文件中标注了“深度学习”四个字。

然而，随着人工智能算法的不断发展，深睿医疗、联影智能、腾讯医疗等企业不断尝试小样本学习、无监督学习等新式人工智能算法，这些新的研究结果同样属于人工智能，但却未被审评审批包含其中。尤其是有监督学习下的人工智能，文件之中浓墨重彩地强调了它的积极意义。

各类人工智能算法的内容与监管

由此来看，《指导原则》发布的核心意义之一，是对人工智能的再定义。新政策下，各类创新人工智能算法有望加速通过该政策通过审评审批。

在《深度学习辅助决策医疗器械软件审评要点》中，“审评关注重点”一节的第一句就声明了“深度学习实为基于海量数据和高算力的黑盒算法”，因而后续的关注要点聚集于数据质量控制、算法泛化能力、临床使用风险等方向。

而在《指导原则》中，文件对人工智能所采用的算法作了“白盒”和“黑盒”的区分，要求白盒算法无论是有监督学习还是无监督学习，模型/数据质控要求均参照有监督深度学习执行，均需明确特征信息，如特征分类（如人口统计学、生物学、形态学）、特征属性（如形态、纹理、性质、尺寸、边界）、特征展现方式（如形状、尺寸、边界、颜色、数量）等信息。

通常情况下，我们习惯于视影像类AI为辅助诊断软件。在过去政策关于软件用途的定义之中，仅区分辅助决策与非辅助决策两类，具体的用词方式仅出现于三类证的发布之中。如今，《指导原则》对“辅助决策”四个字进行了精确的区分。

新标准下，人工智能医疗器械被划分为辅助分诊、辅助监测、辅助诊断、辅助治疗。回顾审评审批，鹰瞳科技、硅基智能、致远慧图的糖网病变、安德医智的颅内肿瘤磁共振等归类于辅助诊断；深睿医疗、推想科技的肺结节CT，汇医慧影的骨折x射线等归类于辅助检测；推想科技、联影智能、腾讯医疗的肺炎CT被分类为辅助分诊，由此可见软件的划分与AI的成熟度无关，与AI所解决的问题有关。 

《深度学习辅助决策医疗器械软件审评要点》对于人工智能医疗器械的数据来源没有做详细的解析，只是提到是“医疗器械所生成的医学图像、医学数据”。

在《指导原则》中，医疗器械数据被明确定义为是指医疗器械产生的用于医疗用途的客观数据，如医学影像设备产生的医学图像数据（如X射线、CT、MRI、超声、内窥镜、光学等图像）、医用电子设备产生的生理参数数据（如心电、脑电、血压、无创血糖、心音等波形数据）、体外诊断设备产生的体外诊断数据（如病理图像、显微图像、有创血糖波形数据等）。

值得注意的是，在特殊情形下，通用设备（非监管对象）产生的用于医疗用途的客观数据亦属于医疗器械数据，如数码相机拍摄的用于皮肤疾病诊断的皮肤照片、健康电子产品采集的用于心脏疾病预警的心电数据等，这意味着，基于体素科技、丁香园等皮肤辅助决策小程序，患者用手机拍摄的皮肤照片同样可以被视为医疗数据，该项要求给予了皮肤类AI企业更多进步的空间。

此外，文中还提到“基于医疗器械数据包括医疗器械数据的生成、使用等情况，其中使用情况含单独使用医疗器械数据，或者以医疗器械数据为主联合使用非医疗器械数据（如患者主诉信息、检验检查报告结论、电子病历、医学文献等）”。换句话说，在未来的人工智能医疗器械审批中，文本类数据也有望成为重要的补充，甚至成为单独的人工智能工具。

2021年7月，森亿智能的VTE系统便获得了国家药品监督管理局给予的二类证，可以预见，未来将会有一大批企业会陆续跟进申请VTE系统的医疗器械注册证审批。

数据收集与算法设计两个关键环节决定了医疗人工智能的实际性能，无论是《深度学习辅助决策医疗器械软件审评要点》，还是《指导原则》都对这两部分进行了精细的描述。毕竟，在过去的审评审批之中，很多企业的算法准确性、敏感性、鲁棒性达不到监管机构的要求，其中的关键原因就是在这两个环节出了问题。

在《深度学习辅助决策医疗器械软件审评要点》中，器审中心没有明确要求数据来自不同的数据来源，只是让企业尽可能地保证数据的多样化，而在《指导原则》中，器审中心要求企业“需考虑数据来源的合规性、充分性和多样性，数据分布的科学性和合理性，数据质控的充分性、有效性和准确性”，希望从审批环节就推动企业提高人工智能医疗器械的鲁棒性。

算法设计同样存在类似转变。《深度学习辅助决策医疗器械软件审评要点》仅建议企业进行数据驱动与知识驱动相结合进行算法设计，以提升算法可解释性，《指导原则》则要求黑盒算法开展算法性能影响因素分析，提升算法可解释性。

对于企业而言， 官方指导像是一座灯塔，灯光引领之下，企业不再于黑暗中摸索，一切开始变得有条例。

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